05/2005 Press Release

BioAlliance Pharma présente à l’ASCO les résultats de son essai clinique de phase III sur
les comprimés oraux bioadhésifs de miconazole Lauriad®, pour le traitement de la candidose oropharyngée chez des patients atteints du cancer de la tête et du cou

Paris– le 17 mai 2005 – BioAlliance Pharma, société biopharmaceutique française spécialisée dans la résistance aux médicaments, présente aujourd’hui à l’occasion de la convention de la Société Américaine d’Oncologie Clinique (ASCO) les résultats de son essai randomisé de phase III sur les comprimés oraux bioadhésifs de miconazole Lauriad® 50 mg. Cet essai porte sur des patients atteints de cancer de la tête et du cou ayant suivi une radiothérapie et souffrant de candidose oropharyngée. L’étude démontre l’efficacité de ce comprimé qui contient dix fois moins de principe actif et offre une plus grande souplesse d’utilisation par rapport au même médicament utilisé en gel topique. Il serait donc possible d’augmenter la compliance (meilleure adhérence des patients à leur traitement) des patients atteints de candidose oropharyngée.

L’étude (Abstract #5527) portant sur 306 patients, a été conduite dans 36 sites cliniques en France et en Afrique du Nord. Elle a été présentée lors de la 41e convention annuelle de la Société Américaine d’Oncologie Clinique (American Society of Clinical Oncology - ASCO) à Orlando, en Floride.

« Ces résultats représentent une importante avancée médicale pour le traitement local de la candidose oropharyngée », souligne Dominique Costantini, présidente et CEO de BioAlliance Pharma. « Notre but est d’offrir aux médecins une alternative efficace pour le traitement local de cette infection fongique. Notre produit évite de recourir aux traitements systémiques car il augmente fortement la compliance du patient et évite les interactions médicamenteuses ainsi que le développement de résistances microbiologiques. »

Objectifs de l’étude
L’objectif principal de l’étude consistait à démontrer que l’efficacité des comprimés oraux bioadhésifs miconazole Lauriad® 50mg, administrés une fois par jour pendant 14 jours, n’était pas inférieure à celle du gel oral miconazole 500mg, réparti en 4 doses égales chaque jour pendant 14 jours. Les objectifs secondaires étaient de comparer les autres critères d’efficacité après 7 jours, puis après 14 jours de traitement, et de comparer le profil de sécurité des deux médicaments.

Critère de recrutement
Les patients inclus dans l’étude souffraient de cancer de la tête et du cou et avaient suivi une radiothérapie. Agés de 18 à 75 ans, ils étaient tous atteints de candidose oropharyngée documentée cliniquement (premier épisode ou rechute), diagnostiquée par un examen clinique et mycologique (examen direct et culture fongique). Ce type de patient présente des signes cliniques locaux importants induits par la radiothérapie tels que salivation faible, état muqueux dégradé et mucite associée.

Les critères d’exclusion sont les suivants : diffusion de la candidose en dehors de la zone oropharyngée, état général altéré (ECOG >2), insuffisance hépatique, allergie au lait ou traitement en cours qui pourrait interférer avec le traitement anti-fongique miconazole. Les femmes enceintes, allaitantes ou en âge d’avoir des enfants mais sans contraception efficace ont également été exclues de l’étude.

Mise en place de l’étude
Les patients ont été divisés en deux groupes. Un groupe a utilisé des comprimés oraux bioadhésifs miconazole Lauriad® 50mg, à raison d’un comprimé par jour appliqué dans la fosse cuspide (sur la gencive supérieure au-dessus de l’incisive) le matin après brossage des dents et à conserver en bouche jusqu’à érosion complète sans sucer ou mâcher. L’autre groupe a appliqué chaque jour du gel miconazole 500mg en 4 fois (le gel devant être gardé dans la bouche le plus longtemps possible avant d’être avalé).

Méthodologie
Il s’agit d’un essai ouvert, comparatif, randomisé avec deux « bras » parallèles. Afin de pallier l’absence d’un schéma double-aveugle, double placebo, l’efficacité clinique a été estimée en aveugle au 14e jour dans chaque centre par un membre de l’équipe soignante qui n’était pas informé du traitement administré aux patients.

L’étude est un essai de non-infériorité avec un taux d’efficacité estimé à 50% et une différence de moins de 20% entre les comprimés oraux bioadhésifs miconazole Lauriad® 50mg et le gel miconazole. Le taux de 50% a été choisi en l’absence de données sur le taux d’efficacité d’un gel miconazole topique ou de n’importe quel autre traitement anti-fongique sur la population des patients sélectionnés avec une muqueuse très altérée localement. Selon ces paramètres statistiques, les effectifs prévus étaient 103 patients inclus dans chaque groupe de traitement (soit 227 patients au total pour l’étude) Deux populations ont été analysées : la population « en intention de traiter » (modified intent to treat - mITT) ceux qui ont reçu au moins un jour de traitement et qui ont eu au moins un résultat d’efficacité et la population « traitée selon le protocole » (per protocol - PP) les patients traités qui ont pu être évalués à J14 suivant le critère d’évaluation principale et avec une évaluation clinique réalisée à l’aveugle.

Résultats
306 patients ont été inclus, les populations mITT et PP comprenaient respectivement 282 et 213 patients. Les caractéristiques des patients, la démographie et l’historique de la maladie étaient au départ équivalents dans les deux groupes. Tous les patients avaient été traités par radiothérapie et plus de la moitié d’entre eux, 66,67% de la population mITT et 69,95% de la population PP, avaient reçu une chimiothérapie. La localisation la plus fréquente était le cancer du cavum (rhino-pharynx). 54% des patients souffraient de mucite et 40% des participants avaient également vécu un épisode de candidose. Ces infections antérieures avaient été traitées avec du gel topique (environ 35% des patients) ou avec des médicaments anti-fongiques systémiques (environ 16% des patients).

Il faut noter que la sécrétion salivaire, qui était significativement réduite voire absente chez 20% des patients, était encore plus réduite et les lésions de candidoses plus étendues (de façon statistiquement marginale) chez les patients traités par le miconazole Lauriad® que chez les patients traités par le gel miconazole (P = 0.099 et P = 0.069 respectivement). Ces données suggèrent que le premier groupe de patients était légèrement plus atteint que le second.

Au 14e jour, dans la population mITT, le taux de succès clinique dans le groupe miconazole Lauriad® [56,03%] n’était pas-inférieur de façon statistiquement significative (P <0.0001) au taux observé dans le groupe utilisant le gel miconazole [48,94%)]. Ceci était confirmé dans la population PP (évaluation en aveugle) P< 0,0001., au taux observé dans le groupe gel miconazole [54,72%]. La marge de non infériorité observée sur le critère principal était de 4.8% (mITT) et de 10.3% (PP). Ceci était largement inférieur au 20% planifié et parfaitement conforme aux hypothèses retenues.

La plupart des patients avaient des réponses complètes respectivement de 52,48% et 45,40% (P <0.0001).
Au 14e jour, dans la population mITT la sensation de brûlure avait disparu dans respectivement 53,52% et 51,39% des cas et l’odynophagie (douleur à la déglutition) dans respectivement 50% et 43,64% des groupes miconazole Lauriad® et gel miconazole (P = NS). La disparition des lésions orales (érythème, inflammation, mucite) n’était là encore pas différente entre les deux groupes. Les résultats étaient confirmés dans la même tendance pour la population PP.
Le taux de rechute au 60e jour parmi les patients présentant une réponse complète à la thérapie était respectivement de 21,62% et de 17,19% dans les groupes mITT miconazole Lauriad® et gel miconazole.

Conclusions
Cet essai clinique pivot de phase III a démontré que l’efficacité des comprimés oraux bioadhésifs de miconazole Lauriad® 50mg, administrés une fois par jour pendant 14 jours, n’était pas inférieure à celle du miconazole à la dose de 500 mg par jour en gel, administré en quatre fois, dans le traitement des patients atteints de candidoses oropharyngées après un cancer de la tête et du cou avec radiothérapie et ou chimiothérapie.

A propos de la candidose oropharyngée
Les infections fongiques de la muqueuse orale sont le plus souvent causées par des souches de Candida. C. albicans est la souche la plus fréquemment associée à ces infections. On rencontre en général la candidose oropharyngée chez les patients immunodéprimés, par exemple les personnes atteintes de cancer ou de VIH, les diabétiques ou les personnes âgées. La présentation clinique de la candidose oropharyngée est variable avec des symptômes tels que douleurs, brûlures et/ou altération du goût. Les signes cliniques de la candidose incluent en général des plaques pseudomembraneuses blanches et des taches (muguet), des lésions érythémateuses et occasionnellement une chéilite angulaire. Sans traitement, la candidose peut progresser dans l’oesophage ou engendrer d’autres complications systémiques sévères. La candidose oropharyngée est l’infection la plus fréquente chez les patients atteints d’un cancer de la tête et du cou qui suivent une radiothérapie.

A propos du miconazole Lauriad®
Le miconazole est un agent anti-fongique efficace contre tous les types de candidose oropharyngée. Il a une activité anti-microbienne. Le traitement topique est la thérapie de premier recours contre la candidose oropharyngée. Le miconazole Lauriad® est un comprimé oral bioadhésif qui contient du miconazole. Il a été mis au point pour optimiser l’activité anti-fongique locale dans la cavité oropharyngée en assurant la délivrance en continu d’un dosage qui engendre des concentrations salivaires de miconazole supérieures à 1 mg/mL (niveau de concentration minimum inhibitrice oire - ou MIC - requis pour traiter la candidose oropharyngée). Le miconazole Lauriad® est conçu pour être administré une fois par jour, sur la gencive supérieure, fournissant ainsi une concentration locale adéquate de miconazole dans la salive et des concentrations négligeables dans le plasma. En comparaison, les autres traitements topiques, comme les gels, bains de bouches ou pastilles, requièrent de multiples applications ou prises par jour.

A propos de BioAlliance Pharma
BioAlliance Pharma est une entreprise biopharmaceutique spécialisée dans le domaine de la résistance aux médicaments. Elle développe des thérapies innovantes qui ciblent le cancer, le VIH, les maladies infectieuses et les soins de support. La société possède deux plateformes de délivrance de médicaments : la technologie adhésive Lauriad® et la technologie de nanoparticules Transdrug® qui offrent de nombreuses opportunités de nouveaux produits. Avec son programme de nouvelles entités chimiques (NCEs - New Chemical Entities) qui vise à développer de nouveaux médicaments en oncologie et contre le VIH, la société est à même de répondre aux demandes des marchés mondiaux, aux Etats-Unis, en Europe et en Asie.
Le produit le plus avancé de la société dans son programme de technologie adhésive, le miconazole Lauriad‚ comprimé oral bioadhésif de 50 mg, vient de clore le dossier Européen avec deux essais cliniques de phase III en Europe pour le traitement de la candidose oropharyngée chez des patients atteints de cancer ou infectés par le VIH. Dans la même indication, un essai pivot de phase III est prévu dans le courant de l'année aux USA. Un essai clinique de phase I/II pour le traitement de cancers primitifs du foie (hépatocarcinome - HCC), qui utilise la technologie d'administration Transdrug™/Doxorubicine de la société, est en cours en Europe, où il a obtenu le statut de médicament orphelin de l'EMEA.

Pour plus d'informations, www.BioAlliancepharma.comet www.viralliance.com